用光打开大脑的开关

　　大脑如何控制感觉、行为和身体功能，长期以来一直是个谜。20世纪，研究人员开始探究大脑的不同功能分别由哪些区域负责，但受方法所限，无法证明其中的因果关系。他们心中的大脑图像，就像一张布满问号的素描线稿。

　　如今，这一切正在发生改变。北京时间10月5日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2026年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家卡尔·戴塞罗思、德国科学家彼得·黑格曼和格奥尔格·内格尔，以表彰他们在光门控离子通道和光遗传学方面的发现。

　　诺贝尔生理学或医学奖委员会主席佩尔·斯文宁松说：“光遗传学让我们得以用只能在梦里设想的方式，绘制大脑的地图。”

　　对光敏感的藻类带来线索

　　人的大脑，这个仅重约1.3公斤的器官，怎么能装得下童年的记忆、白日梦和创造力?怎么会产生快乐、爱和嫉妒?又如何控制心跳、呼吸和睡眠的节律?

　　过去的几十年里，研究人员成功确定了大脑的哪些区域控制着各种生理功能，但当时的方法相对粗糙，无法证明特定类型的神经细胞直接导致了某种感觉或行为，得到的大脑图像仍像一张缺少细节的草图。

　　弗朗西斯·克里克(1962年诺贝尔生理学或医学奖获得者)是梦想拥有更精确工具的人之一。他设想在活的大脑中激活单个神经细胞，但神经细胞中的信号传递极为迅速——为了匹配这一速度，他得出结论：使用光可能是理想的选择。如果分子生物学家能让神经细胞对光做出反应，也许就能控制神经活动。

　　20世纪90年代初，彼得·黑格曼提出了一个简单的问题：单细胞的衣藻对光的反应怎么会如此之快?衣藻以向光游动的特性而闻名。黑格曼研究了藻类的眼点，用微小的电极测量眼点被照亮时产生的电信号：光线到达后仅半毫秒，电脉冲就出现了——比当时已知的人眼等生物系统的反应速度快20多倍。

　　黑格曼只能想到一种解释：衣藻对光的反应过程比人眼简单得多。他由此提出假设：存在一个蛋白质复合物，既能捕捉光，本身又是离子通道。这一假设当时遭到怀疑，因为已知的离子通道没有一个能自行对光产生反应。

　　为验证假设，他试图分离衣藻的光敏蛋白，但这些蛋白一旦离开眼点就变得不稳定，难以开展研究。千禧年之交，转机出现：日本研究人员绘制了衣藻的DNA图谱，公开了数千个基因的密码。黑格曼小组从中找到了两个与已知捕光蛋白基因高度相似的基因。它们之中，有没有自己要找的蛋白?为此，黑格曼联系了法兰克福马克斯·普朗克生物物理研究所的格奥尔格·内格尔。

　　一种非凡的蛋白质被发现

　　内格尔将两个基因的副本分别注入不同批次的青蛙卵，卵随即开始大量合成两种未知蛋白质，这些蛋白质分布在卵细胞表面的膜中。内格尔很快证实了黑格曼10年前的假设：新发现的蛋白质正是在光照下即可打开的离子通道，它们被命名为channelrhodopsin-1(1型通道视紫红质)和channelrhodopsin-2(2型通道视紫红质)。

　　channelrhodopsin-2对光脉冲的反应强烈且迅速：通道在0.2毫秒内打开，带正电荷的离子涌入，产生电信号。他们把该基因导入人类胚胎肾细胞和仓鼠肾细胞，细胞果然变得对光敏感，一照光就产生电信号。2003年，黑格曼与内格尔发表研究结果，提出channelrhodopsin-2可以作为强大的工具，利用光在细胞中触发电脉冲。

　　随后，斯坦福大学的年轻科学家卡尔·戴塞罗思接过了接力棒。他将编码该蛋白的DNA导入培养皿中的大鼠神经细胞，细胞毫无异常地产生了channelrhodopsin-2;蓝光一照，细胞立即反应，激发出的神经信号还能传给其他细胞。2005年，戴塞罗思小组发表了这一成果——在培养皿中用光精确触发神经信号，一个决定性的里程碑就此树立。2006年，这种方法被命名为光遗传学。

　　1年后，戴塞罗思成功激活了活体小鼠大脑中的神经细胞：研究小组把channelrhodopsin-2基因导入运动皮层(大脑中控制运动的区域)的特定神经细胞，再用一根经颅骨小孔伸入大脑的细光纤照亮细胞，从而控制了小鼠胡须的移动。

　　2012年，光遗传学起步阶段的另一项著名成果发表。戴塞罗思与利根川进(1987年诺贝尔生理学或医学奖获得者)合作，成功激活了记忆形成时建立的特定神经通路模式。研究者观察到小鼠经历恐惧时哪些神经细胞形成了对这段经历的记忆，随后重新激活这些细胞，小鼠虽身处安全环境，仍会表现出恐惧。这是首次精确证明，存储特定记忆需要哪些神经细胞。

　　光遗传学从根本上改变了人类对大脑的理解：它能揭示复杂的神经网络中不同的大脑功能由哪些神经细胞控制，阐释神经系统如何与心脏、肠道等部位的各种细胞相互作用，也加深了人类对抑郁症、焦虑症、精神分裂症、阿尔茨海默病和帕金森病等精神和神经系统疾病的认识。

　　正在进行的临床试验中，研究人员尝试为因视网膜色素变性而失明的患者恢复视力：在一位盲人的视网膜中植入一种类channelrhodopsin蛋白后，患者恢复了部分视力，借助能发射光线的特制眼镜，已能辨认并抓取桌面上的物体。光遗传学用于改进人工耳蜗，同样值得期待。